Die wesentliche Aufgabe des Knochenstoffwechsels ist es, die biomechanische Stützfunktion des Bewegungsapparats aufrechtzuerhalten und gleichzeitig als größtes Kalziumreservoir des Körpers zu fungieren. Der Knochen besteht aus organischen und anorganischen Substanzen sowie aus Knochenzellen, die je nach ihrer Funktion in Osteoblasten, Osteoklasten und Osteozyten eingeteilt werden. Die organische Grundsubstanz macht etwa ein Drittel der Knochengrundsubstanz aus. Die restlichen zwei Drittel bestehen aus Mineralsalzen, wobei das Kalzium das wichtigste Element ist. Knochen ist ein metabolisch sehr aktives Gewebe und unterliegt ständigen Umbauprozessen („bone remodeling“), welche durch die Osteoklasten initiiert werden. Bis etwa zum 20. Lebensjahr überwiegen die Aufbauprozesse, und die Knochenmasse nimmt bis zu diesem Zeitpunkt laufend zu.

Knochenformation

Osteoblasten entwickeln sich aus undifferenzierten Mesenchymzellen und können durch ihre kubische Form charakterisiert werden. Osteoblasten sind für die Knochenneubildung verantwortlich. In der ersten Phase der Knochenformation wird die Knochenmatrix, die aus Typ- I-Kollagen besteht, synthetisiert. In der zweiten Phase wird die organische Knochenmatrix mineralisiert. Wenn die Osteoblasten vollständig von der Knochengrundsubstanz eingemauert sind, werden sie Osteozyten genannt. Osteozyten sind nicht mehr teilungsfähige Knochenzellen. Als solche bilden sie ein Netzwerk, das in den Knochen eingelagert ist. Osteozyten wirken als Mechanosensoren, indem sie die lokalen belastungsbedingten Änderungen erfassen. Die Gegenspieler der knochenbildenden Zellen sind die Osteoklasten. Sie stammen von hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks ab und entstehen durch die Fusion von mononukleären Vorläuferzellen. Charakteristischerweise besitzen Osteoklasten mehrere Zellkerne und gehören zum mononukleär-phagozytären System. Ihre Hauptaufgabe ist die Resorption der Knochensubstanz: Osteoklasten lösen das Knochengewebe mittels proteolytischer Enzyme (unter anderem Kathepsin K) auf und resorbieren die entstandenen Abbauprodukte. Die Formation der Osteoklasten wird unter anderem durch das Parathormon und 1,25 Dihydroxy-Vitamin D3 stimuliert. Calcitonin und Östrogene hingegen vermindern ihre Anzahl und Aktivität. Genannte Faktoren führen zur Aktivierung be stimmter Transkriptionsfaktoren, die die Umwandlung von Vorläuferzellen in Osteoklasten verstärken bzw. inhibieren. Ein weiterer und durchaus wichtiger Differenzierungs- und Aktivierungsfaktor ist RANK-Ligand (RANKL, Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand). Unter physiologischen Bedingungen entspricht die Abbauleistung eines Osteoklasten etwa der Aufbauleistung von zehn Osteoblasten. Diese „ausgeglichene“ Arbeit wird durch eine große Zahl verschiedener lokaler (Zytokine und Wachstumskfaktoren) und systemischer Faktoren (Hormone) reguliert. Zytokine, welche die Knochenresorption fördern, sind Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), Granulocyte monocyte colony stimulation factor (GM-CSF) und RANKL. Knochenresorptionshemmend wirken hingegen vor allem Interferon-gamma (IFN-gamma) und Interleukin-4 (IL-4). Weiters ist das Verhältnis von RANKL zu Osteoprotegerin (dem Antagonisten des RANKL) für das Ausmaß der Knochenresorption bestimmend. Trotz der entgegengesetzten Zellarbeit ist die Funktion der Osteoklasten und Osteoblasten im Rahmen der Umbauvorgänge („bone remodeling“) unter physiologischen Bedingungen sehr gut aufeinander abgestimmt. Dank der ständigen Auf- und Abbauprozesse des Knochens durch Osteoblasten und Osteoklasten wird der Materialermüdung vorgebeugt und der Knochen den mechanischen Belastungen angepasst.

Missverhältnis Knochenanbau und -abbau

Die Osteoporose ist ein großes volksgesundheitliches Problem und tritt bekannterweise häufiger bei Frauen (mindestens jede dritte Frau über 60 Jahre ist betroffen) als bei Männern auf. Sie wird als eine systemische Skeletterkrankung definiert, die aufgrund einer verminderten Knochenfestigkeit und einer Veränderung der Mikroarchitektur des Knochengewebes zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Grundsätzlich entsteht die Osteoporose durch ein Missverhältnis zwischen dem Knochenanbau und -abbau und wird in eine „Low turnover“-Osteoporose (mit verminderter Knochenneubildung) und in eine „High turnover“-Osteoporose (mit einer verstärkten Knochenresorption) eingeteilt. Aus klinischer Sicht können weiters primäre und sekundäre Formen (siehe Kasten 1) unterschieden werden.

Bestimmung der Knochenfestigkeit

Die Knochenmasse und die Knochenqualität bestimmen die Knochenfestigkeit. Die Knochenmasse ist durch die Messung der Knochendichte in der täglichen Routine leicht bestimmbar. Die Knochenqualität hingegen, die neben anderen durch Makro- und Mikrostruktur, Mikrofraktur, Knochenumsatz und Mineralisation determiniert wird, ist bis heute in der klinischen Praxis nur in Ansätzen, z.B. durch die Knochenumsatzmarker (knochenspezifische alkalische Phosphatase (BALP), C-terminal propeptide of type I procollagen (PICP), C-terminal cross-linking telopepitde of type I collagen (CTX-I)), messbar. Zur Bewertung dieser biochemischen Marker sind jedoch noch keine allgemein anerkannten Kriterien aufgestellt worden.

Phasen der Osteoporose

Wie schon erwähnt wird der Knochenstoffwechsel durch viele Faktoren beeinflusst und gesteuert: Hormone wie z.B. Kalzitonin, Parathormon, Vitamin D sowie Östrogen und Testosteron. Östrogen und Testosteron spielen bei beiden Geschlechtern eine wichtige Rolle. Beim Fehlen genannter Sexualhormone überwiegen sowohl bei der Frau als auch beim Mann die Knochenabbauvorgänge. Aus diesem Grund wird die Osteoporose häufig als eine postmenopausale oder altersbedingte Folgeerscheinung dargestellt. Bemerkenswerterweise kommt gerade dem Östrogenmangel eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Osteoporose bei Männern zu. Der Verlauf der Osteoporose bei der postmenopausalen Frau kann in zwei Phasen eingeteilt werden: In den ersten fünf bis zehn Jahren nach der Menopause wird eine rasche Abnahme der Knochendichte beobachtet. In der darauf folgenden zweiten Phase nimmt die Knochendichte langsamer, aber kontinuierlich ab. Im Unterschied zu den Frauen wird bei Männern nur die zweite Phase beobachtet, das heißt, dass in den meisten Fällen keine rasche Knochendichteabnahme festgestellt wird. Die Phase des raschen Knochendichteverlusts bei der Frau kann vor allem durch die rasche Abnahme der Östrogenspiegel im Klimakterium erklärt werden. Der östrogenbedingte osteoprotektive Effekt, der den Knochenabbau physiologisch vermindern würde, entfällt; osteolytische Zytokine (IL-1, IL-6, TNF-alpha, RANKL) werden vermehrt produziert. Durch die daraus resultierende gesteigerte Skelettresorption wird vermehrt Kalzium ins Blut freigesetzt. Dieser Anstieg vermindert die Ausschüttung von Parathormon: Die Kalziumrückresorption in der Niere ist daher vermindert. Ein weiterer Faktor ist der Vitamin-DMangel, der im Alter sehr häufig beobachtet wird. Ursachen können eine einseitige Ernährung, eine verminderte Sonnenexposition und Einschränkungen der Nierenfunktion sein. Als Folge des Vitamin-D-Mangels wird in der späteren (langsamen) Phase des Knochenverlusts ein Anstieg der PTHSpiegel beobachtet. In der Folge kommt es zu einer weiteren Störung des Gleichgewichts zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau. Weitere auf den Knochenstoffwechsel beim älteren Menschen einwirkende Faktoren, die zu osteoporotischen Frakturen führen können, sind in Kasten 2 (Seite 13) zusammengestellt.

Aktuelle Studienlage

Kürzlich wurden Mutationen der Lamin-A/C-kodierenden Gene mit dem Hutchinson-Gilford-Progerie- Syndrom in Verbindung gebracht. Rauner et al. untersuchten den möglichen Zusammenhang zwischen Lamin A/C und der Osteoporose und stellten unter anderem fest, dass ein Lamin A/C „Knock down“ zu einer Steigerung der RANKL mRNA und gleichzeitig zu einer Abnahme der Osteoprotegerin- Expression führt. Darüber hinaus verstärkt ein Mangel von Lamin A/C die Osteoklastogenese. Forschungen der letzten Jahre haben ergeben, dass in der Pathogenese der Osteoporose bei Frauen und Männern teilweise deutliche Unterschiede bestehen. Im Kasten 3 (Seite 13) werden diese den gemeinsamen pathogenetischen Faktoren gegenübergestellt. Während die Behandlung der Osteoporose bei der postmenopausalen Frau im Sinne der „Evidence based medicine“ sehr gut belegt ist, wurden zur Behandlung der Osteoporose des Mannes bisher nur wenige Studien durchgeführt. Beispielsweise konnte für das Biphosphonat Alendronat gezeigt werden, dass es auch beim Mann zu einer signifikanten Steigerung der Knochendichte führt und dadurch die Inzidenz der Frakturen abnimmt. < Literatur bei den Autoren

Univ.-Prof. Dr. Peter Pietschmann
Dr. Eduardo Maldonado-Gonzalez
Institut für Pathophysiologie, Zentrum für Physiologie, Pathophysiologie und Immunologie,
Medizinische Universität Wien

© MMA, Geriatrie Praxis 03/2009